В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера - Джозеф Джебелли

И вот это случилось. Подтвердилось то, чего многие так боялись. Заголовок замелькал в новостях и – спасибо коллегам – то и дело появлялся у меня в электронной почте, будто сигнал тревоги, который никак не удается выключить. Болезнь Альцгеймера обошла сердечно-сосудистые заболевания как главную причину смерти и в нашей стране, и в соседней. Автор статьи цитировал отчет Национальной статистической службы Великобритании: в 2014 году болезнь Альцгеймера стала причиной 13,4 % всех зарегистрированных смертей, а в 2015 – уже 15,2 %¹.

Когда я читал статью, меня обуревали противоречивые чувства. Ведь мой дедушка умер от болезни Альцгеймера, так что эта новость вызвала у меня не только огорчение, но и облегчение. «Какой ужас, – думал я. – Зато теперь, наверное, на борьбу с ней бросят больше сил». Но я был не только родственником больного, но и ученым, и как ученого меня обуревал гнев: «Нельзя было так запускать!» Сомнений не оставалось: надо срочно найти действенный метод лечения. Разумеется, сейчас и недели не проходит, чтобы где-нибудь не промелькнуло сообщение о революционном прорыве в лечении болезни Альцгеймера, о призрачных надеждах на чудодейственное средство. Но вот в чем парадокс: этот калейдоскоп заголовков говорит лишь о том, как мало мы знаем, а вовсе не о том, как много делаем.

Меня часто спрашивают, что такое болезнь Альцгеймера. В ответ я начинаю объяснять про бляшки и клубки, о гибели клеток и потере памяти. Но к концу ХХ века суть вопроса стала иной: откуда берется болезнь Альцгеймера? С чего она начинается?

По этому поводу есть три интересные теории, и у современной нейрофизиологии теперь новая мантра: болезнь Альцгеймера – это процесс.

Неудивительно, что первопроходцем в этой области стала генетика: ведь она как раз и занимается крошечными изменениями, накапливающимися за очень долгое время. На стыке дисциплин возник гибрид под названием нейрогенетика – это особое направление генетики, специализирующееся исключительно на мозге. Кроме того, появилась целая плеяда нейрогенетиков. Один из них – Джон Харди, самый цитируемый исследователь болезни Альцгеймера в Великобритании. Харди изучал деменцию еще со времен Кидда и Терри, когда этой болезнью занималась лишь горстка ученых на всей планете. Добродушный и простой в обращении, он стал настоящей звездой среди коллег. По коридорам своей лаборатории в Университетском колледже Лондона он разгуливает в шлепанцах и шортах, с кипой бумаг под мышкой, и вечно заглядывает через плечо молодым ученым: ему любопытно знать, что затевает новое поколение.

В 1992 году Харди выдвинул смелую гипотезу о причине болезни Альцгеймера. Его теория оказалась такой очевидной, такой соблазнительной и такой убедительной, что сразу породила множество исследований.

– Во всех случаях болезни Альцгеймера мы наблюдаем рассеянные по всему мозгу амилоидные бляшки, – рассказал мне Харди, когда мы встретились в его кабинете. Во всех случаях мы наблюдаем клубки внутри нейронов. Во всех случаях мы наблюдаем гибель клеток. И во всех случаях мы наблюдаем деменцию. Наша задача как ученых – понять, что тут причина, а что следствие. Надо расположить эти симптомы по порядку.

Так он и поступил. Харди утверждает, что формирование бета-амилоидных бляшек в мозге – это первичный процесс в тканях мозга. А клубки, утрата нейромедиаторов, гибель клеток, потеря памяти и деменция, по его мнению, – процессы вторичные, это руины, оставшиеся после разрушительной амилоидной бури. Свою теорию Харди назвал «гипотезой амилоидного каскада»² и уверен, что это «несомненно, самая лучшая идея». Харди и его последователи получили прозвище «баптисты» (от «бета-амилоидный протеин») – учитывая их рвение и убежденность в собственной правоте, прозвище очень подходящее.

Хотя мы до сих пор не знаем, каковы функции бета-амилоида, биохимики согласны, что, похоже, этот белок отвечает за что-то на клеточной поверхности. Белки клеточной поверхности зачастую служат пограничным кордоном и решают, какие молекулы пропустить в клетку, а какие нет. Либо они могут служить молекулярными антеннами для коммуникации с соседними клетками. Если такой белок функционирует неправильно – скажем, из-за генетической мутации, – то клетка иногда самоуничтожается, чтобы повреждение не распространилось на ее программное обеспечение, и тем самым уберегает нас от рака. На этом уровне жизнь склонна к сугубому тоталитаризму.

А тогда, в соответствии с теорией Харди, неисправные фрагменты бета-амилоида сначала дрейфуют от нейрона и накапливаются в виде бляшек. Со временем бляшки разрастаются до такой степени, что нормальная коммуникация между нейронами уже невозможна – словно острова плавучего мусора, препятствующие морской торговле. Нейрон лишается биохимической поддержки, и условия внутри него ухудшаются, что становится сигналом к возникновению клубков, и вскоре нейрон поступает так, как запрограммировала его эволюция. Он убивает себя.

А вот как именно бета-амилоид вызывает эту нейро-катастрофу, пока остается загадкой, признается Харди.

– Мы не знаем. То есть мы правда не знаем. И я бы сказал, что это главный недостаток нашей гипотезы. Мы не понимаем, как именно бляшки убивают нейроны.

У этой теории два главных преимущества. Во-первых, она задает хронологию болезни Альцгеймера. Если поставить ее в такие временные рамки, то ученые получат возможность делать проверяемые прогнозы течения и эволюции болезни. Во-вторых, она обеспечивает фармацевтическим компаниям новую цель в дополнение к ацетилхолину. Препараты на основе ацетилхолина дают достаточно скромный эффект, в результате чего возникла насущная необходимость создать нечто принципиально новое, а значит, у производителей лекарств появился огромный (и к тому же сулящий колоссальные прибыли) простор для разработки новых средств, нацеленных на борьбу с отложением амилоида и предотвращение формирования амилоидных бляшек.

Большую помощь в этом оказывают семьи, в которых болезнь Альцгеймера встречается очень часто, как в семье Дженнингс.

– Мы нашли семьи с амилоидными мутациями, – говорит Харди, – и это подсказало нам, что болезнь начинается именно с амилоида, по крайней мере в этих семьях. Так что самое простое – предположить, что болезнь всегда начинается с амилоида, что это всегда первый этап.

Доказательство теории Харди обеспечила группа исследователей из Athena Neurosciences – это биотехнологическая компания, базирующаяся в Сан-Франциско. Ученым удалось совершить невозможное. Девятого февраля 1995 года они ввели в эмбрионы мышей человеческий ген, отвечающий за предшественник бета-амилоида³. Сложно даже представить себе, чтобы у мыши была ДНК человека. Достаточно сказать, что это был прорыв на новую территорию: ученые получили возможность, в сущности, размножать болезнь до бесконечности.

И что же, заболели ли зверьки болезнью Альцгеймера? Да, у них появились бляшки в мозге и возникли когнитивные сложности – мышам стало трудно решать задачи, связанные с запоминанием, например, проходить лабиринты. Но, как ни странно, клубков у них не нашли, да и особенной гибели клеток не наблюдалось. Как будто болезнь Альцгеймера развивалась у них не полностью, а частично. Но симптомы у зверьков вызывала именно мутация Кэрол Дженнингс, мутация, вызывающая избыточную выработку бета-амилоида, и это было сильным доводом в пользу гипотезы Харди, гипотезы амилоидного каскада. Еще не доказательство, но можно и так считать, утверждали сторонники гипотезы. Ведь совершенных моделей не бывает. В том же году в редакционной статье в Nature Харди даже заявил, что возникновение амилоидных бляшек у этих мышей «вероятно, позволяет раз и навсегда закрыть этот вопрос»⁴.