В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера - Джозеф Джебелли

При диабете первого типа проблемы возникают из-за гибели клеток, вырабатывающих инсулин, в поджелудочной железе: организму не хватает инсулина. С другой стороны, при диабете второго типа инсулин не усваивается, поскольку клетки перестают реагировать на него из-за переизбытка в рационе глюкозы (хотя считается, что свою роль играют и генетические факторы, и образ жизни). А при диабете третьего типа, как гласит эта теория, ген APOE4 каким-то образом препятствует нормальному усвоению сахара в мозге и тем самым лишает мозг энергии, необходимой для клеточной активности. В конце двухтысячных было получено и экспериментальное доказательство: психиатры Эрик Риман из Университета штата Аризона в Тусоне и Гэри Смолл из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе при помощи сканирования мозга показали, что носители гена APOE4 перерабатывают глюкозу медленнее, чем носители вариантов APOE2 и APOE3⁸. Прозвища у последователей Розеса нет, но условимся называть их «E-четверистами».

Давайте разберемся, о чем говорит гипотеза Розеса. С течением времени мозг, не получая достаточно энергии, заставляет свои нейроны прекращать функционирование, и в нем, словно в городе после экономического краха, выходит из строя сфера услуг, то есть белки (и поэтому появляются клубки и бляшки). В итоге нейрон сдается и самоуничтожается. Однако нейроны, в отличие от других клеток, не восстанавливаются. Поэтому каждый раз при утрате энергии возрастает нагрузка на соседние нейроны. А поскольку мозг составляет всего 2 % массы тела, но потребляет 25 % всей энергии, для него это очень плохо. Нейроны не выдерживают нагрузки и все чаще самоуничтожаются, и запускается патологический каскад – наступает болезнь Альцгеймера.

С точки зрения поисков действенного лечения болезни Альцгеймера обе теории имеют свои преимущества и недостатки. Теория Харди проводит жесткую параллель между болезнью и амилоидом, что дает фармацевтическим гигантам легкую мишень. Однако бросается в глаза, что эта картина грешит упрощенчеством. «Как бы ни была соблазнительна эта теория, – писал недавно один критик, – патологическая деменция, которую мы зовем болезнью Альцгеймера, связана со сложной биологией и биохимией, а также с особой последовательностью распада мозга, которую нельзя объяснить простой линейной моделью болезни»⁹.

Если же винить во всем APOE4, это отчасти поможет починить генетическую поломку, вызывающую старческую деменцию, и, вероятно, объяснит, почему, собственно, формируются амилоидные бляшки. Но ген, который просто повышает вероятность заболеть, ничего не дает с точки зрения разработки лекарств. Как сказал мне один фармацевтический магнат, «Конечно, APOE4 – самый заметный и важный генетический маркер. Но это ничего не значит! Носителю APOE4 невозможно назначить терапию»¹⁰. Но есть и третий вариант: а вдруг на самом деле обе теории ошибочны?

Добросовестная наука исходит из фундаментального принципа, что в ней нет места слепой вере. Вот почему молодым ученым постоянно напоминают, что нельзя говорить «я уверен» – надо говорить «я думаю». Познакомьтесь с нашей третьей группой – тауистами.

«Тау» (tau) – это сокращение от tubulin-associated unit, «белок, ассоциируемый с микротрубочками». Так называется белок, из которого состоят клубки при болезни Альцгеймера, те самые комья мусора, которые словно бы душат нейроны изнутри (волокна в виде двойной спирали, о которых годами говорили Кидд и Терри). Тау-белок был открыт в 1986 году тремя независимыми группами исследователей и в норме служит своего рода уплотнителем так называемым микротрубочкам – нитевидным структурам, которые тянутся между аксонами и образуют внутреннюю транспортную систему каждого нейрона. Ученые обнаружили, что тау-белок превращается в клубок, если смешивается с избытком фосфора внутри нейрона. Клубки избыточно фосфорилированного тау-белка разрушает микротрубочки. Это натолкнуло тауистов на собственную гипотезу причины болезни Альцгеймера, которая, естественно, получила название «тау-гипотеза».

Представьте себе канатную дорогу, по которой передают мешки с продовольствием между горными деревушками в тропиках (такие дороги строят крестьяне, например, в Боливии и других южноамериканских странах). Если канат порвется, мешки не попадут по назначению. Для нейрона продовольствие – это нейромедиаторы и биохимические питательные вещества, которые передаются по аксону по пути к синапсам и другим нейронам. При нарушении поставок происходит катастрофа. Миллионы синапсов, сокровищницы памяти, погибнут и исчезнут. Затем поражается сам аксон, он тоже отмирает – и клетка остается безруким и безногим инвалидом. Она полностью лишается всех линий транспорта и коммуникации, в ней наступает внутренний хаос, и отмирания клетки не избежать. Когда нейрон гибнет, остаются лишь жуткие комья тау-белка: неврологи называют их «призрачными клубками».

Таким образом, с точки зрения тауистов, неправы и Харди, и Розес. Более того, они неправильно понимают саму природу болезни Альцгеймера. Нет никакого «пускового механизма». Амилоид и APOE4 – это просто два триггера, а на самом деле их, вероятно, гораздо больше. Главная мысль гипотезы состояла в том, что у болезни могут быть любые триггеры, но все они сводятся к одному – к тау-белку. В отличие от остальных гипотез, которые говорили, почему гибнут нейроны, тау-гипотеза объясняла, как именно это происходит. А ведь главное – именно как, а не почему.

У этой гипотезы было много сторонников. Сам Алоис Альцгеймер, скорее всего, примкнул бы не к «баптистам», а к тауистам. В 1911 году он писал: «Мы вынуждены заключить, что бляшки – не причина [старческой] деменции, а лишь сопровождающая ее особенность»¹¹. И к середине 1990-х выяснилось, что патологии тау-белка вызывают более двадцати заболеваний мозга, получивших общее название «таупатии». Тауисты считали, что теперь-то к тау-белку начнут относиться с должным уважением.

На научных конференциях того времени разгорались бурные дискуссии. «Баптисты» не сдавали позиций. «Клубки особой роли не играют», – сказал Харди в интервью корреспонденту New York Times Джине Колата. Он и сейчас убежден, что клубки – лишь последствия бляшек, а потому недостойны нашего внимания. А мы задаемся неизбежным вопросом: как все эти диспуты помогают больным? Но без научных споров нам не обойтись, и так было всегда, поскольку они прокладывают различные теоретические пути к созданию эффективного лекарства. В спорах рождается истина – и если бы мы их прекратили, то поиск наилучшего пути занял бы еще больше времени.

Сам я склоняюсь к гипотезе амилоидного каскада по той простой причине, что болезнь Альцгеймера, похоже, начинается именно с амилоида. Но при этом мне кажется неразумным предполагать, что это каким-то образом принижает роль APOE4 и тау-клубков, поскольку наше понимание причинно-следственных связей остается достаточно упрощенным. Например, мы до сих пор не знаем, можно ли считать, что эти биологические причины необходимы и достаточны: нам никуда не деться от того, что у многих людей появляются бляшки, но при этом полностью сохраняются когнитивные способности. Таким образом, у болезни Альцгеймера едва ли есть одна конкретная причина, скорее всего, их несколько.