Время генома. Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас - Джон Луома

Когда патологоанатомы рассмотрели под микроскопом часть желчных протоков, которая называется фатеров сосочек, где ранее с помощью УЗИ было обнаружено выпячивание, они увидели вырост, выступающий над протоком. Эта опухоль была размером с ноготь большого пальца (примерно 1 см), внешне похожая на маленькое соцветие брокколи, а ниже располагался сантиметрового размера другой комочек патологических клеток, вросший прямо в основной проток. Но были и хорошие новости: по-видимому, раковые клетки не начали метастазировать.

Патологоанатомы обработали образцы, взятые из опухоли, с помощью почти тех же методов, которые применялись более 100 лет назад, когда клетки окрашивали веществами, изначально используемыми для покраски женской одежды, и полученные препараты обследовали под микроскопом, освещая их снизу. Специалисты охарактеризовали эти раковые клетки как «недифференцированные». Их ядра были похожи на большие, расширенные и злые зрачки глаз. Они были разбухшие, с неупорядоченным, неравномерно распределенным хроматином – молекулами ДНК, намотанными на белки как пряжа на катушки. Словно зомби, эти клетки превратились в нечто ужасное из-за генетических нарушений.

Когда раковые клетки дышали кислородом, питались и делились, образуя дочерние клетки, они вырабатывали вещества, которых нет в здоровых клетках, поэтому их окраска отличалась. Клетки опухоли имели темный оттенок. Их зернистая цитоплазма была дымчато-красной. Ткань, взятую для исследования, обработали формалином и залили воском, чтобы сохранить и зафиксировать клетки и то, что было вокруг них. Затем изготовили тонкие срезы толщиной с человеческий волос и поместили на специальные адгезивные стекла для детального изучения патологоанатомом. С помощью визуального осмотра и других тестов, выявляющих различные белки, подтвердили, что это раковые клетки, произошедшие от клеток желчных протоков. Другой тип лабораторных анализов, в котором используются антитела, чтобы показать наличие или отсутствие различных опухолевых белков, также подтвердил, что это был рак желчных протоков, а не какой-то другой, чьи метастазы занесло сюда. Такую форму рака сложно вылечить. Желчь производится печенью для участия в пищеварении, и клетки, образующие протоки, приспособлены к сложным химическим условиям. Так же как и зомби, раковую опухоль, выжившую в желчных протоках, сложно убить.

Далее возникал вопрос: какого именно типа эта раковая опухоль? Ответ на него важен, потому что от этого зависит, какие противоопухолевые препараты Тим должен принимать.

Раньше, в XX в., диагноз был бы простой – «рак желчных протоков». Часто говорят, что вся история медицинских исследований – это перетягивание каната между двумя лагерями врачей: объединителей и разделителей. Чтобы разобраться в различных болезнях, врачам надо упорядочить их по признакам и симптомам, по причинам или по механизмам, лежащим в основе заболевания. «Объединители» ищут общее в разных болезнях. «Разделители» пытаются разобраться, как похожие на первый взгляд заболевания вызываются на самом деле разными причинами. В целом в последние несколько столетий разделители уверенно вырываются вперед.

В своей практике, когда я работаю с семейным анамнезом, то часто слышу, что чья-то бабушка умерла от «рака в животе» – и больше никаких подробностей. Или отец пациента умер от рака почек или кишечника. Такое общее описание отражает развитие медицины того времени, когда было мало известно про разные типы новообразований, возникающих в одном и том же органе. И сегодня считается нормальной сложившаяся практика наименования разных форм рака по органу их возникновения (рак легких, рак толстой кишки, рак груди и т. д.). Однако, после того как недавно было признано, что рак – это в первую очередь болезнь ДНК, классификацию начали менять, упорядочивая эти заболевания более точно по тому, какие мутации несут опухолевые клетки.

Патологоанатомы нашли то, что стало главной подсказкой для определения типа рака у Тима. Его опухоль была заполнена большим числом лимфоцитов – хорошо узнаваемых иммунных клеток. Это маленькие круглые клетки с небольшим объемом цитоплазмы, поскольку большая часть их занята ДНК-содержащим ядром. Они – часть адаптивной иммунной системы. Предполагается, что эта система возникла примерно 5 млн лет назад у древних челюстных рыб, чтобы бороться с инфекциями, а также, возможно, и с раковыми опухолями. Однако подобные клетки наблюдаются и у просто организованных животных, таких как радиально-симметричные морские ежи. Иногда приходится бить противника его же оружием, и адаптивная иммунная система использует мутации во благо: для борьбы с нашими врагами и ликвидации чужеродных объектов – бактерий, вирусов, а также и раковых клеток.

Это эволюционная война. Каждая из сторон использует мутации и эволюцию, чтобы победить противника. Элитные подразделения спецназа, состоящие из 10 млн T- и B-лимфоцитов, несут на своей мембране белки, похожие на трехмерные замки`, которые в результате комбинации различных мутаций могут принимать почти любую форму. Благодаря процессу, который называется гипермутация, можно с помощью небольшого числа генов, кодирующих эти белки, создавать огромную и разнообразную армию, имеющую буквально миллиарды различных вариантов белков.

Во время этой борьбы T- и B-клетки заглядывают в каждый уголок нашего тела в поисках подходящих «ключей» в виде чужеродных организмов. Большинство этих клеток никогда не найдет инфекционного захватчика с ключом подходящей формы. Однако штабные помощники, которые называются антигенпрезентирующие клетки, помогают T- и B-лимфоцитам найти ключи. И в том редком случае, когда одиночный лимфоцит обнаружит подходящий ключ, которого в норме нет в организме, антигенпрезентирующая клетка запускает процесс клональной экспансии. Он заключается в том, что горстка лимфоцитов начинает быстро и многократно делиться, формируя армию вооруженных лимфоцитов, готовых защищать наш организм. Так армия адаптивного иммунитета получает дополнительные клетки для участия в атаке.

Когда эти T- и B-лимфоциты связываются с белками чужеродной формы на раковых клетках, окружают клетки и атакуют их, такие лимфоциты называют интратуморальными (проникающими в опухоль). Их присутствие – хороший признак по двум причинам. Во-первых, это значит, что иммунная система пациента работает исправно и оказывает сопротивление чужим белкам опухоли (многие формы рака могут сопротивляться и подавлять иммунную систему организма с помощь множества подлых приемов). Во-вторых, это показывает, что на поверхности клеток этого конкретного рака есть специфические белки, и проникающие в опухоль лимфоциты могут их узнать и взаимодействовать с ними при атаке. Таким образом, присутствие лимфоцитов в опухоли – хороший знак. Их многочисленность повышала шансы Тима на победу.

Число интратуморальных лимфоцитов у Тима было необычно велико. То, как они теснились и толкались, стараясь добраться до раковых клеток и вступить с ними в бой, напомнило патологоанатому картину, которую можно часто наблюдать при синдроме Линча (раке толстой кишки). Как уже обсуждалось раньше, мутации в клетках этой опухоли встречаются на порядок чаще, чем в норме, из-за того, что повреждена система исправления ДНК. И поэтому такие клетки синтезируют белки с чужеродной формой, которую может распознать адаптивная иммунная система. Как следствие, в таких образованиях очень много интратуморальных лимфоцитов. И хотя рак желчных протоков при синдроме Линча встречается довольно редко – всего у нескольких процентов пациентов, наблюдение патологоанатома вкупе с раком желудочно-кишечного тракта в семейном анамнезе послужили причиной проведения генетического анализа.