120 лет жизни – только начало. Как победить старение? - Алексей Москалев

Однако в случае хронического повышения уровня свободных радикалов, особенно в условиях избытка ионов железа и меди, повышающих их токсичность, возникает окислительный стресс, приводящий к повреждению клеточной ДНК, белков и мембран (рис. 28).

Рис. 28. Последствия окислительного стресса

Окислительный стресс приводит к накоплению повреждений и мутаций в митохондриальной и ядерной ДНК, к нарушению регуляции активности генов, укорочению концов хромосом, сшиванию между собой молекул белков, липидов и ДНК с образованием токсичных агрегатов — амилоида и липофусцина.

На тканевом и системном уровне окислительный стресс вызывает гибель клеток (апоптоз и некроз), клеточное старение и хроническое воспаление.

Протеотоксический стресс

Любой белок в клетке и межклеточном матриксе[11]имеет риск подвергнуться различным патологическим модификациям, нарушающим его структуру и функцию. Это может быть:

1) необратимое окисление (так называемое карбонилирование);

2) неферментативная реакция с глюкозой и продуктами ее окисления — гликирование и гликоксидация с образованием конечных продуктов гликирования;

3) сшивание белков с продуктами окисления жиров — липидными пероксидами, а также белков между собой и с ДНК.

Поврежденные таким образом белки в норме подвергаются утилизации при помощи специальной структуры клетки — протеасомы, которая нарезает ненужные белки на кусочки либо особыми цитоплазматическими и митохондриальными ферментами. Активность этих ферментов и структур клетки с возрастом падает. Еще один способ избавления от агрегатов поврежденных белков или целых клеточных органелл — автофагия. В результате нарушения регуляции определенных генов с возрастом снижается активность процессов утилизации белковых агрегатов (микроавтофагия) и поврежденных митохондрий (митофагия). Как следствие происходит накопление старческого пигмента липофусцина, запускающего каскад неблагоприятных для нашего долголетия изменений и способствующих окислительному стрессу избежавших утилизации поврежденных митохондрий.

Кроме уничтожения нарушенного белка, отдельные повреждения белков подлежат восстановлению предназначенными для этого ферментами. При клеточном старении отмечается снижение уровней как утилизирующих, так и восстанавливающих ферментов. Особенно выраженные снижения активности отмечаются в митохондриях. Искусственная активация генов этих ферментов в экспериментах на модельных организмах приводит к увеличению продолжительности жизни и повышению устойчивости к окислительному стрессу. Таких же результатов удается достичь, работая со старыми клетками человека в лабораторных условиях.

Стоит отметить, что восполнение запасов цинка в организме пожилых людей приводит к снижению накопления окисленных белков и к активации ферментов, восстанавливающих функцию поврежденных белков.

Белок с естественной пространственной укладкой, как правило, растворим в воде, поскольку он несет на своей поверхности заряженные аминокислотные группы, тогда как окисленные белки утрачивают заряд, становятся водоотталкивающими и слипаются в агрегаты. Накопление агрегатов в зависимости от места их образования вызывает:

1) стресс в эндоплазматической сети (особой структуре, имеющейся в каждой клетке и служащей для сортировки и транспортировки вновь образованных белков), который выливается в нечувствительность клетки к инсулину, системное воспаление, клеточное старение или гибель клетки;

2) митохондриальный стресс, приводящий к порочному кругу, в результате чего поврежденная митохондрия выделяет еще большее количество свободных радикалов.

При хроническом физиологическом стрессе тоже наличествуют все характеристики, присущие критерию старения.