Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги? - Майкл Кордингли

Теперь мы на время переместимся на территорию арбовирусов, которые переносятся от хозяина к хозяину переносчиками – членистоногими. Стоит отметить, что арбовирусы составляют 40 % всех известных патогенных вирусов (Rosenberg et al., 2013). Здесь мы обсудим примеры семейства Togaviridae и представителей рода Alphavirus. Эти вирусы отнюдь не являются новыми патогенами, но мы выберем их, потому что они встречаются на обширных территориях; за последнее время они приобрели особую важность, так как было выяснено, что этот человеческий вирус переносится комарами. В контексте нашего обсуждения принципов, направляющих коэволюцию вирусов и хозяев, особенно интересны альфа-вирусы. Это переносимые комарами РНК-содержащие вирусы с геномами длиной около 12 тысяч оснований. Способ их существования требует, чтобы они реплицировались в клетках как человека, так и комара-переносчика. Вирусы не являются простыми пассажирами. Передача болезни между животными-хозяевами требует, чтобы в крови была достаточная концентрация вируса, чтобы он был с гарантией проглочен комаром вместе с кровью жертвы. Вирус должен активно реплицироваться сначала в кишечнике, потом в гемоцеле, а затем и в слюнных железах комара. Вирус передается млекопитающему, когда комар кусает свою очередную жертву. Необходимость успешно реплицироваться в организмах комаров и млекопитающих накладывает особенно жесткие требования к вирусному геному, и способность к такой репликации является великим достижением вирусной адаптивной эволюции. Программы вируса должны быть спроектированы так, чтобы иметь возможность работать в двух сильно отличающихся друг от друга операционных системах.

Альфа-вирусы Нового Света вызывают энцефалит у людей и лошадей (мы сосредоточим наше внимание на венесуэльском вирусе лошадиного энцефалита), в то время как в Старом Свете эти вирусы вызывают заболевания, проявляющиеся сыпью, болями в суставах и лихорадкой. Для начала мы обратимся к вирусу Старого Света к вирусу чикунгунья. Первая вспышка заболевания была зафиксирована в 1952 году на плато Маконде, в южной части Танганьики (ныне Танзания). Доклад об этом заболевании был представлен в Королевском обществе тропической медицины и гигиены доктором Марион Робинсон из госпиталя Лулинди в Центральной Африке (Robinson, 1955). Эпидемия носила взрывоподобный характер, с поражением в некоторых деревнях до 60–80 % населения. Робинсон сообщила, что характерными симптомами болезни были сильнейшие боли в суставах, сыпь и высокая лихорадка. Болезнь была названа чикунгунья, что в переводе с языка макоре означает приблизительно «то, что скручивает». Болезнь особенно сильно поразила места, где обильно водились комары. Виновником оказался комар вида Aedes aegipti. В обычных условиях вирус циркулирует в организмах африканских и азиатских приматов в форме эпизоотического заболевания. Это преобладающая вирусная болезнь животных соответствующих регионов. Во время сезона дождей популяции комаров сильно размножаются, и они появляются в деревнях, где болезнь передается от человека человеку в результате комариных укусов. В прошлом, двадцатом веке вспышки чикунгуньи были редкостью, но с 2000 года болезнь перенесли 5–10 миллионов человек. Теперь вирус поражает людей не только в Африке и Юго-Восточной Азии, но также в Европе и обеих Америках. Всемирное распространение заболевания имеет своей причиной эволюционную адаптацию вируса к различным видам переносчиков рода Aedes, географический ареал обитания которого весьма обширен.

В 2004 году вспышка чикунгуньи в Киншасе дала начало эпидемии, которая распространилась вплоть до островов Тихого океана. Таким образом, возникли новые генетические варианты чикунгуньи. Точечная мутация, приведшая к замене остатка аланина на остатком валина в белке оболочки вируса, позволила ему успешно реплицироваться в новом переносчике – организме комара A. albopictus. Этот комар имеет намного более обширный ареал обитания, чем A. aegipti, и обнаруживается в более умеренном климате. В настоящее время заболевание эндемично для Африки, Ближнего Востока, Европы и обеих Америк, включая Соединенные Штаты, куда заболевание проникло с яйцами комаров в дождевой воде, скопившейся на поверхности использованных автомобильных покрышек. Средства распространения нового генетического варианта чикунгуньи, таким образом, понятны. Примечательно, что замена всего одной аминокислоты сыграла решающую роль в глобальном распространении вируса и в том, что вспышки вызванного им заболевания были зарегистрированы уже четыре раза (Tsetsarkin et al., 2011). Несмотря на кажущуюся простоту этого мутационного пути к повышению эпидемического потенциала, наблюдения показали, что у некоторых штаммов этого вируса, в особенности эндемичных азиатских штаммов, вирусы с этой мутацией никогда не вызывают эпидемии. Представляется, что это пример предела другого типа, ограничивающего эволюционную гибкость вирусов: некоторые мутации легко переносятся и даже могут быть полезными в контексте одного генотипа, но являются губительными для другого. Известно, что такие эпистатические взаимодействия оказывают сильное влияние на доступность путей адаптивной эволюции. Если мы соотнесем это с нашим воображаемым ландшафтом приспособленности, то эпистаз будет добавлять пейзажу шероховатости и некоторым генотипам будет трудно или невозможно его пересечь из-за участков нежизнеспособности генома. Другие же генотипы будут легко преодолевать ландшафт по коротким высокогорным перевалам. Сегодня тихоокеанские вирусные линии быстро эволюционируют и занимают возвышенные места нашего ландшафта. Варианты E1-A226V накапливают дополнительные мутации, что приводит к дополнительным преимуществам перед лицом естественного отбора для вируса, переносчиками которого являются комары A. albopictus, и нам следует ожидать, что в будущем такие варианты будут доминировать как эпидемические вирусы.

Наш второй альфа-вирус, кузен чикунгуньи, – это венесуэльский вирус лошадиного энцефалита. Он тоже познакомит нас с генетическими вариантами, порождающими эпидемии у человека. В обеих Америках в прошлом веке разражались взрывоподобные эпидемии этой инфекции; недавняя эпидемия 1995 года поразила 100 тысяч человек. Человеческая эпидемия возникла из-за заражения людей от лошадей, мулов и ослов. Исчезновение и спорадические возвращения этой болезни было загадкой до тех пор, пока вирусологи не обнаружили, что венесуэльский вирус лошадиного энцефалита вызывает эпизоотии, циркулируя в популяциях мелких лесных и болотных грызунов. Переносчиком вируса выступают в этом случае комары рода Culex. Вирус, циркулирующий в этом резервуаре, обычно не проявляет вирулентности в отношении непарнокопытных, но ученые обнаружили, что вспышка каждой эпидемии неизменно совпадала с возникновением той же мутации в оболочке вируса (Brault, Powers, Weaver, 2002). Эти варианты вирусов являются более вирулентными для лошадей, в большой концентрации циркулируют в их крови и поэтому часто попадают в желудки комаров, питающихся кровью лошадей. Следовательно, возрастает эффективность, с какой эта болезнь передается людям, особенно тем, кто тесно контактирует с лошадьми. Здесь зоонозную инфекцию у человека опосредует иной механизм; варианты с повышенной вирулентностью в эпизоотиях обладают селективными преимуществами, и комары-переносчики более активно переносят их от большого числа животных-хозяев к человеку.