Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Врачи-онкологи часто сообщают о том, что их пациенты буквально чахнут на глазах. Они имеют в виду состояние, называемое кахексией, которое непосредственно повинно примерно в 20 процентах всех смертей от рака. Кахексия – это крайнее истощение организма, характеризующееся общей слабостью и разрушением мышечных и других тканей. Она может вызываться либо не известными на данный момент веществами, которые продуцируются раковыми опухолями, либо массивным иммунным ответом, вызванным разрушением тканей в области метастазов. Либо же, по мере того как организм становится все слабее, инфекционные атаки могут привести к коллапсу иммунной системы и спровоцировать так называемый цитокиновый шторм – неконтролируемое сверхпроизводство провоспалительных сигнальных молекул, – что приводит к необратимому повреждению жизненно важных органов и в конечном счете их отказу.

Несмотря на оптимистичные заявления благотворительных сообществ по борьбе с раком о том, что «вместе мы сможем победить рак», реальные прогнозы на ближайшее будущее отрезвляют. Да, у нас есть некоторые успехи, такие как значительное увеличение показателей выживаемости при лейкозе и небольшое ежегодное снижение уровня смертности от рака в западных странах. Но количество видов рака, заболеваемость которыми выросла за последние десять лет, значительно превышает количество видов рака, заболеваемость которыми снизилась. И тогда как никто не будет спорить, что переход к здоровому образу жизни, включающему правильное питание, физическую активность, отказ от курения и поддержание нормального веса, может снизить общую заболеваемость раком примерно на треть, факт остается фактом: по оценкам, к 2030 году во всем мире количество больных раком вырастет в два раза. Скрининг для раннего выявления, вакцинация против онкогенных вирусов, таких как папилломавирус человека, и прогресс в области хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, безусловно, играют важную роль. Но правда и то, что чем дольше живет раковая опухоль, тем более сложной она становится по своей структуре, клональному разнообразию и генетике и тем меньше возможностей оказывается в распоряжении целевой химиотерапии. А когда образуются метастазы, врачи фактически становятся бессильны.

Один из серьезных недостатков современной противораковой химиотерапии состоит в том, что она снижает свою собственную эффективность, способствуя отбору таких мутаций в опухоли, которые придают ей устойчивость к данным препаратам. Мел Гривз удивлен, что большинство врачей, кажется, не осознают всего масштаба проблемы, хотя аналогия с нынешней эпидемией резистентности к антибиотикам – которая угрожает в ближайшем будущем оставить весь мир без надежной антибиотиковой защиты, – бросается в глаза. «Мне кажется, они просто не думают об этом с эволюционной точки зрения, хотя у них перед глазами есть наглядный пример того, что может произойти, – говорит он. – Возможно, ситуация постепенно меняется, но меня пугает, что до сих пор многие онкологи даже не рассматривают фактор резистентности к химиотерапии. Это пагубная наивность». Современная химиотерапия все еще находится в каменном веке. «В этом мы недалеко ушли от древних греков, которые пытались убивать болезни ядом, – продолжает Гривз. – Большинство цитотоксических препаратов поражает все быстро делящиеся клетки. Вы одерживаете временную победу, потому что большинство раковых клеток быстро делится, но остальные могут перейти в дремлющее состояние, как это делают бактерии в стрессовых условиях, а в состоянии покоя клетки не делятся, что делает их, по определению, неуязвимыми к химиотерапии». Химиотерапия также обладает генотоксичным действием; она может вести к дестабилизации генома раковых клеток и тем самым активизировать процесс образования мутаций и хромосомных перестроек, которые повышают их злокачественность.

Как мы увидели, тщательное изучение любой зрелой раковой опухоли выявляет чрезвычайно высокий уровень клонального разнообразия. «Уничтожить систему с подобным субклональным разнообразием невероятно трудно, и это пока находится за пределами возможностей современных технологий, – объясняют Гривз и Мейли. – Это главное препятствие на пути к эффективному лечению рака». Каждая раковая опухоль уникальна, генетически разнообразна, наделена врожденными задатками к устойчивости и склонностью к метастазированию. В подавляющем большинстве случаев роль химиотерапии сводится к тому, что она создает давление отбора, подталкивающее раковые клетки к злокачественности, а не прочь от нее. И хотя новаторские исследования таких ученых, как Рейд, Мейли, Грэм, Гривз и многих других, дают надежду на то, что в скором времени врачи научатся лучше прогнозировать дальнейшую судьбу предраковых поражений и отличать те, которые обречены стать злокачественными, от тех, которые с большой вероятностью сохранят доброкачественный характер, это не решает главной проблемы – что делать со злокачественными поражениями? Все это навело некоторых исследователей рака на революционную мысль: если мы не можем победить рак, почему бы не научиться жить вместе с ним? В настоящее время они экспериментируют со схемами лекарственного лечения, направленными на стабилизацию рака, а не на его искоренение.

В Онкологическом центре Моффитта во Флориде Боб Гейтенби, Ариосто Силва и Боб Гиллис разработали математическую модель раковой опухоли, чтобы попытаться понять, почему химиотерапия так часто не может ее уничтожить. К центру солидной опухоли среда становится все более гипоксической из-за отсутствия адекватного снабжения кислородом. Они также становится более кислотной, поскольку раковые клетки вынуждены перейти на анаэробное дыхание. Это приводит к тому, что центральная популяция раковых клеток приобретает резистентность к химиотерапии, но несет добавочные метаболические издержки, чтобы выжить в этой суровой среде. В результате они становятся уязвимыми ко всему, что дополнительно влияет на их метаболизм. В течение нескольких десятилетий врачи использовали ингибитор гликолиза под названием 2-дезоксиглюкоза (гликолиз – путь утилизации глюкозы клетками с получением энергии), нацеленный на эти гипоксические, уязвимые клетки. Но они использовали его одновременно с химиотерапией. Эта схема не давала желаемого эффекта, поскольку химиотерапия избирательно убивает быстро делящиеся клетки в наружных регионах опухоли, богатых питательными веществами, что позволяет глюкозе и кислороду проникать ближе к центру и нейтрализовывать эффект голодания, вызванный 2-дезоксиглюкозой. Группа Гейтенби смоделировала схему лечения с применением 2-дезоксиглюкозы перед химиотерапией. Это привело к тому, что устойчивые в химиотерапии клетки в центре опухоли начали голодать и умирать. Затем они смоделировали воздействие химиотерапии на внешние регионы опухоли, и моделирование показало, что повторение такого цикла лечения в конечном итоге должно привести к развитию опухоли без центральной, резистентной к химиотерапии популяции. В таком состоянии опухоль становится потенциально излечимой.

Затем исследователи задали вопрос: что если не пытаться уничтожить рак, а научиться сдерживать его? Они разработали концепцию так называемой адаптивной химиотерапии, при которой дозировка химиотерапии не является одинаковой каждый день, а периодически варьируется. Их пилотное исследование на мышах дало многообещающие результаты. Одна группа мышей с опухолями получала регулярные дозы карбоплатина в количестве 180 мг/кг, а другая группа получала адаптивную химиотерапию карбоплатином, начиная с дозировки 320 мг/кг. Мыши, получавшие стандартную химиотерапию, сначала показали хорошую реакцию, но через некоторое время опухоль рецидировала, и все они умерли. Вторая группа получала модулированные дозы, которые постепенно снижались, так что в конце эксперимента мыши стали способны выживать неопределенно долгое время с небольшим, стабильным бременем опухолей, которые держались под контролем очень небольшими дозами карбоплатина в количестве всего 10 мг/кг.