Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Чарльз Свонтон из Центра исследований рака Лондонского исследовательского института показал, как именно тетраплоидия – удвоение генома – вызывает хромосомную нестабильность и ускоряет эволюцию опухоли при раке толстой кишки. Исследователи обнаружили, что в группе из 150 пациентов с колоректальным раком тетраплоидия в пять раз увеличивала вероятность рецидива в течение двух лет после лечения. Наблюдая за несколькими тетраплоидными клонами колоректального рака в клеточной культуре, команда Свонтона выявила значительные различия между геномами тетраплоидных клонов и диплоидных раковых клеток, включая потерю больших участков 4-й хромосомы, что предсказывало очень плохой исход для пациентов. Свонтон убежден, что такие удваивающие геном события в опухоли, как хромотрипсис, специально нацелены на создание «многообещающих монстров» и представляют собой раковый аналог «сальтаций» (проще говоря, «скачков») – так многие биологи в XVIII–XIX веках называли быстрые и радикальные макромутационные изменения, которые, по их мнению, движут эволюцией живых организмов. До Дарвина большинство эволюционистов были последователями сальтационизма, в том числе Этьен Жоффруа Сент-Илер и Ричард Оуэн: оба предполагали, что именно разного рода «монстры» могут становиться основателями новых видов путем мгновенного перехода от одной формы к другой. Рихард Гольдшмидт – названный еретиком за свою теорию «многообещающих монстров» – был сальтационистом XX века. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что тетраплоидия, анеуплоидии, хромосомная нестабильность и значительные изменения числа копий генов потенциально могут вызывать подобные сальтационные (скачкообразные) изменения и обеспечивать эволюцию рака.

Раковые клетки, несомненно, являются монстрами. Их раздутые, аномальные ядра бросаются в глаза, когда вы смотрите на них под микроскопом, а современные методы молекулярно-биологических исследований раскрывают чудовищную аномальность их геномов. Но они также являются «многообещающими монстрами» в том смысле, что их шансы на выживание ничтожно малы. Как отмечают Гривз и Мейли, время удвоения раковых клеток составляет от одного до двух дней, тогда как время удвоения опухоли – от шестидесяти до двухсот дней. Это говорит о том, что большинство раковых клеток умирает, прежде чем успевает пройти деление. «В условиях сильнейшего внешнего стресса, – говорит Гривз, – пытаясь спастись или адаптироваться к обстоятельствам, раковые клетки идут по пути создания нестабильности и радикальных изменений. Другими словами, опухоль использует стратегию "многообещающих монстров", о которой писал Гольдшмидт. План игры таков: "ОК, я пойду ва-банк – пусть 99,9 процента клеток умрут, зато у меня будет один победитель"». Если массивная геномная перестройка действительно приводит к созданию «многообещающего монстра», способного дать рождение жизнеспособным клонам, опухоль успешно прогрессирует.

Тревор Грэм, который, в настоящее время работает в Институте рака Бартса при Госпитале святого Варфоломея в Лондоне, изучает одну из форм колоректального рака, которая возникает в такой неблагоприятной для рака среде, как толстый кишечник людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника. В этом случае интенсивное селективное давление исходит со стороны поврежденной слизистой оболочки – внутреннего слоя, соприкасающегося с содержимым кишечника. Как вам скажет любой больной язвенным колитом, судя по частым и болезненным испражнениям с большим содержанием крови и слизи, слизистая оболочка его кишечника буквально сдирается заживо. «Воспаленный кишечник – ужасное место, выжить в котором под силу не каждому», – замечает Грэм. Однако язвенный колит, как и другие воспалительные заболевания кишечника, носит эпизодический характер. Эпизоды обострения сменяются периодами ремиссии, когда происходит восстановление слизистой. Те клетки, которым удается пережить воспалительный холокост, в этот период начинают активно размножаться, а если к тому же они способны делиться намного быстрее нормальных клеток, как предраковые клоны, содержащие большое количество предрасполагающих в раку мутаций, они быстро заселяют обширные участки толстого кишечника. Такие клоны неизменно развивают хромосомную нестабильность и часто могут захватывать территории длиной больше метра. Так, Грэм обнаружил один клон, который расселился от начала ободочной кишки до самой прямой кишки.

Тем не менее, даже если предраковые клоны создают в толстом кишечнике большие колонии, это не ведет автоматически к развитию злокачественной опухоли. Гастроэнтерологи, обследующие своих пациентов при помощи эндоскопии, обнаруживают большие участки дисплазии – предраковых поражений, – которые они диагностируют как дисплазию низкой или высокой степени в зависимости от морфологического вида клеток при микроскопическом исследовании. Как объясняет Тревор Грэм, дисплазия высокой степени имеет бóльшую вероятность перерасти в рак, и примерно у 50 процентов пациентов с выраженной дисплазией в короткие сроки развивается раковая опухоль, хотя остальные 50 процентов избегают этой участи. Что еще хуже, диагностирование степени дисплазии в значительной степени основано на субъективной оценке, а предполагаемая вероятность перерождения дисплазии в рак варьируется от 2 до 60 процентов в зависимости от того, у кого вы спросите. «Таким образом, пациентам с дисплазией высокой степени стандартно предлагают колэктомию, – говорит Грэм. – И вместо кишечника у них остается стома и колостомический мешок».

К сожалению, современный уровень развития онкологии не позволяет определять, какие пациенты подвергаются высокому онкологическому риску, а какие нет. «Самым значительным вкладом в повышение качества жизни, – считает Грэм, – стало бы избавление пациентов из группы низкого риска от этого радикального хирургического вмешательства. Это означает, что мы должны научиться распознавать таких пациентов и принимать обоснованное решение о ненужности колэктомии – чего мы не можем делать на данный момент, поскольку никто не хочет рисковать».

Святым Граалем для исследователей рака мог бы стать надежный способ, позволяющий отличать предраковые клоны с высокой вероятностью злокачественного перерождения от их более безобидных собратьев и, таким образом, избавлять многих пациентов от ненужных операций. Однако ошеломительный уровень клональной гетерогенности рака, включая нестабильность и интенсивность аномальных перестроек хромосом и разнообразные сложные перетасовки мутантных генов, ассоциируемых со злокачественностью, невероятно затрудняют любые прогнозы. Один из исследователей рака, которому удалось привнести элемент определенности в этот полный неопределенности мир, – Брайан Рейд из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле. Вместе с Карло Мейли и другими коллегами он изучает предраковое состояние, известное как пищевод Барретта, и собрал одну из самых крупных когорт пациентов с этим синдромом в Соединенных Штатах. На протяжении нескольких десятилетий Рейд в мельчайших деталях наблюдал за прогрессированием этого заболевания. В случае синдрома Барретта проблема гипердиагностики стоит еще острее, чем в случае рака толстого кишечника, поскольку частота прогрессирования дисплазии даже высокой степени в рак при этом синдроме составляет всего 15 процентов за десятилетний период. Как объясняет Рейд: «В настоящее время пациентам с синдромом Барретта рекомендуется проходить скрининговое обследование один раз в жизни в возрасте 50 лет. Как правило, эти обследования выявляют дисплазии, которые остаются стабильными на протяжении всей жизни. Пациенты умирают вместе с ними, а не из-за них. При этом мы пропускаем тех пациентов, у которых развивается рак, хотя мы знаем о вероятности злокачественного перерождения при синдроме Барретта. Таким образом, мы гипердиагностируем доброкачественные формы, не предрасположенные к злокачественному перерождению, и таких случаев 95 процентов, но в то же время не диагностируем 95 случаев развития рака, который убивает людей. Это очень плохие результаты».